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一位年轻的博士生发现，动物可以对自己的组织产生免疫反应。导师不相信他。实验重复了几次，得到了同样的结果，但期刊编辑还是不相信。六年后，他建立了一个全新的科学领域。今天，自我免疫之父92岁了。
文本/小叶
诺埃尔·罗斯(诺埃尔·罗斯)
故事从一个初出茅庐的博士生诺埃尔·罗斯(noel rose)进入一个知名学术巨头的实验室，用几只兔子颠覆一个学科的基础理论开始。
四个兔子实验和一个理论颠覆
那是1951年，罗斯刚刚获得微生物学博士学位，来到纽约州立大学布法罗分校攻读医学学位。这所学校有许多星光熠熠著名的教师。欧内斯特·维特斯基就是其中之一。威特·布斯基(Witt Buschi)于1936年举家迁往美国，以逃避二战期间德国纳粹的迫害。早在德国，他就是海德堡大学的知名科学家，致力于表征可以区分每种血型的细胞特征。当这些细胞被导入不同血型的个体时，它们就会成为抗原。在美国，威特·布斯基的兴趣转向甲状腺球蛋白，一种只存在于甲状腺细胞中的大蛋白质。
罗斯加入了威特·布斯基的实验室，这位导师交给他的第一项任务是鉴定甲状腺球蛋白对内分泌器官的独特特性。因此，罗斯从马、猪和其他动物身上提取了这种物质，并对其进行了纯化，然后将纯化的蛋白质与freunds佐剂混合。弗氏佐剂是朱尔斯·弗氏在20世纪40年代发明的免疫佐剂。是含有死菌的溶液，可以刺激免疫反应。混合后，罗斯将液体注入兔子体内。经过观察，他发现兔子产生了抗甲状腺球蛋白的抗体，这表明兔子的免疫系统对所有外来物质都有反应。这让罗斯相当惊讶:“兔子怎么区分哪个甲状腺球蛋白是自己的，哪个是外来的？”
他决定重复这个实验，但这次他用的是兔甲状腺球蛋白。他假设所有兔子的甲状腺球蛋白应该是一样的，于是他从一只兔子身上提取蛋白质，用弗氏佐剂注射到另一只兔子身上。经过仔细检查，他发现注射的兔子产生了针对供体兔子提供的外源蛋白的抗体。
罗斯把结果告诉了导师，但威特·布斯基一开始并不相信。罗斯后来回忆说，他的导师认为任何人相信这样的事情都太不正常了，曾经怀疑实验是错误的，比如实验过程中蛋白质变性。经过仔细考虑，年轻的罗斯决定再次重复这个实验。这一次，他非常小心地确保蛋白质完全没有变化，实验结果和往常一样。
即使有这个结果，威特布斯基还是要求罗斯再做一次。这一次，他们从兔子身体的一部分提取甲状腺球蛋白，对其进行处理，并将其注射回同一只兔子的另一部分。在分析了组织样本后，他们发现兔子仍然会产生针对自身甲状腺球蛋白的抗体。
他们之所以对最初的结果如此惊讶，并一遍又一遍地重复实验，是因为实验结果与一个由来已久的免疫学理论相矛盾——恐怖的自毒作用，即机体不能制造针对自身的抗体。如果实验没有错，结果也没有错，那么唯一的结论就是理论可能是错的。
从“可怕的自毒”到自身免疫
“可怕的自身毒性”这个概念来自于19世纪德国著名科学家保罗·埃里奇。这位科学家才华横溢。他的研究生涯不仅跨越了组织学、有机化学、血液学、免疫学和药理学等多个领域，还因其对免疫学的贡献获得了1908年诺贝尔生理医学奖。
在免疫学中，除了著名的“侧链”理论(即细胞有一种受体，类似于苯环上的侧链，能特异性中和毒素，保护细胞)之外，他还提出了“可怕的自毒”假说:在接触抗原之前，机体已经产生了多种抗体，其中一些抗体可以抵御外来抗原，而那些可能针对自身抗原的抗体会对个体自身造成伤害。[1]
这个理论一度被科学家们奉为圭臬，但半个世纪后被欧内斯特·威特·布斯基和诺埃尔·罗斯的实验结果推翻:戒备森严抵御外来入侵者的免疫系统也会调转枪口对准自己的人，换句话说，自身免疫确实会发生。
面对这样的结果，一老一少两位科学家都知道自己取得了巨大的成就，但是第一份收到他们投稿的期刊却不这么认为。编辑告诉两位作者，这样的发现是不可能的，他们的实验肯定是错的。于是罗斯、威特·布斯基等同事再次回到实验室进行更多的实验。这一次，他们将动物数据与人类疾病桥本氏病结合起来。桥本氏病是一种罕见的疾病，其特征是甲状腺炎症。当时没有找到具体原因。研究小组检查了桥本氏病患者的血清样本，并检测了人类甲状腺球蛋白。他们发现病人的血液产生的抗体与之前兔子实验中观察到的完全相同。
最后，时隔六年，1957年7月27日，jama发表了他们的实验结果[2]。“我们的实验表明，同样的自我伤害也适用于人类，你可以通过使用来自同一物种的特定抗原，在某个器官中诱发疾病，从而赋予该器官免疫力。这就是自身免疫。”罗斯说。[3]
论文一经发表，动摇了免疫学建设曾经坚实的基础，“可怕的自毒”被推翻，自身免疫和自身免疫性疾病开始在医学教科书上写下新的篇章。这项研究影响了大量研究人员，他们开始研究各种其他没有明显病因的炎症，最终证实自身免疫性疾病确实存在。今天确诊的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和血管炎。
这项研究也让罗斯的事业一飞冲天。论文发表后不久，他被邀请到欧洲，呆了几个月，在各个学院和机构举办讲座，讲述他的发现。哈佛医学院风湿病学教授乔治·佐科斯评论道:“从各方面来看，罗斯都是当之无愧的自身免疫性之父。”
罗斯总是小心翼翼地看着外面的各种赞。他并不认为他推翻了埃利希的假设理论。其实这个理论之前就被误解了。”埃利希说，如果身体产生针对自身抗原的抗体，可能会非常危险。在很多方面，他可能是对的。”[3]
微生物:一见钟情，终身不舍
诺埃尔·罗斯出生于1927年，在美国康涅狄格州斯坦福长大。七年级的时候，他第一次看到了肉眼看不到的微生物世界。有一次，一个理科老师带着自己的显微镜，好奇的同学在课余时间围着显微镜转圈。通过显微镜看到的微生物深深地印在罗斯的脑海中。他回忆说:“当时我脑子里满满的都是一个想法:有另一个世界，我们看不到，但却真的存在于我们身边。”第一次用显微镜窥探微生物世界，激发了一个少年的好奇心，这种好奇心贯穿了他的科研生涯。
20世纪40年代中期，罗斯进入耶鲁大学，开始了他的本科学习。他本来想选微生物学，但是当时这个学科在美国还不是很成熟，专业也很少。所以他选择了主修动物学，辅修微生物学。微生物学本科是植物学系的科学家教的，因为当时普遍认为微生物是植物王国的成员。正是在这段学习期间，罗斯遇到了他一生中的第一位导师:约书亚·莱德伯格，后来的诺贝尔奖获得者，耶鲁大学的博士生。他让罗斯和其他学生去他的实验室研究他的研究。也是在那种环境下，罗斯学会了如何像科学家一样思考。
本科毕业后，罗斯开始为接下来的学习而奋斗。受父亲的影响，他对医学产生了兴趣，但他年轻时看到的神奇的微观世界却一直萦绕在他的脑海里，诱惑他去发现。看来不能两全其美。耶鲁大学医学院录取委员会的一位老师建议他先拿到微生物学博士学位，然后一边教书一边学医。
于是，1948年，罗斯开始在宾夕法尼亚大学攻读博士学位。他进入微生物学家哈里莫顿的实验室，在那里他研究了导致梅毒的梅毒螺旋体，最后发现这种细菌表面的鞭毛状结构会像开瓶器一样旋转。
资料来源:gfy cat/unplaystatorablegnat
同时还学习医学预科课程，希望能顺利进入医学院。经过三年的艰苦研究和学习，他获得了微生物学博士学位，并被纽约州立大学布法罗分校医学院录取，这篇文章开头的传奇就此开始。
虽然在自身免疫领域取得了重大突破，但罗斯坚持完成了医学研究，从1964年开始作为医生和科学家留在学校。在缅因州杰克逊实验室举行的一次学术会议上，他遇到了几位科学家，他们使用组织相容性抗原来研究小鼠癌症易感性的遗传差异。经过一番交谈，他们使用的抗原启发了罗斯，随后他与实验室博士后阿德里安·弗拉杜(Adrian Vladu)进行了实验，揭示了小鼠对甲状腺自身免疫性疾病的易感性是由编码小鼠主要组织相容性复合体h-2的基因决定的。
随着研究的不断推进，罗斯获得了韦恩州立大学的教授职位，并在那里呆了近10年，直到1981年加入约翰霍普金斯大学。在那里，他继续研究自身免疫性疾病，但改变了研究重点——他积极寻求引发自身免疫性疾病的环境机制，而不是遗传机制。
这一次，他的团队专注于心肌炎，临床证据表明，患者在疾病发展之前很久就感染了这种疾病。经过几十年的不懈研究，他们终于揭示了遗传和扎奇乙型病毒对心肌炎的共同致病作用。
几十年来，罗斯和他的团队一直在深入挖掘自身免疫领域。现在93岁的罗斯热衷于利用大数据研究自身免疫性疾病。他看到了巨大的潜力，查看了患者数据库，找出了原因，解释了人为什么会患上某些自身免疫性疾病，用了哪种最合适的治疗方法来干预这些疾病的发展。
用罗斯自己的话来说，他的目标是:“我们要从一开始就避免出轨的可能性。我想我们现在可以开始了，我等不及了。”[3]
参考
[1]自身炎症疾病/风湿病-2/恐怖-自毒-故事-自身-非自身狼疮/
[2]JAMA network/journals/JAMA/article-abstract/321118
[3]科学家/个人资料/自身免疫性疾病之父-诺埃尔·罗斯个人资料-67567
[4]Science direct/Science/Article/PII/s 008525381554591原标题:“颠覆旧理论，开辟新领域，多少实验就够了？》
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